Сюжет сериала происходит после фильма «Блэйд: троица», хотя в фильме утверждали что Блэйд активировал «Дневную Звезду» — биологическое оружие для уничтожения вампиров. По-видимому, не все вампиры были уничтожены.

Военный доктор Криста двадцати с небольшим лет ищет ответ на вопрос, кто убил ее брата-близнеца. Она выходит на след клана вампиров и его предводителя по имени Маркус – упыря, до которого добраться Блэйду очень непросто. Ну а Маркус, недолго думая, обращает ее в свою кровососущую веру. И разумеется именно он (вернее, его верный последователь Чейз) ответственен за гибель ее брата. Блэйду в борьбе с вампирами помогает бритоголовый азиат Шеен, бывший проповедник со склонностью к изобретениям гаджетов.